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与年龄相关的不孕不育,究竟因为什么?

发布日期:2017-04-20

2017年4月3日,来自于蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)的研究团队在《Current Biology》期刊发表了一篇文章,找到了一个导致年长女性不孕症的新原因。借助高端的显微技术,他们首次发现了年长老鼠卵细胞上的特定缺陷。


研究人员认为,这一缺陷可能同样存在于年长女性卵细胞中。而且,它会导致卵细胞分裂过程中染色体分离错误,导致非整倍体染色体,从而引发不孕不育、流产、新生儿缺陷等严重后果。


女性随着年龄增长,不孕的概率增加


女性一生的卵细胞数量在出生时就已经固定。它们潜伏于卵巢中,每月会在激素的作用下有一个原始卵泡发育成熟并释放出卵子。研究发现,35岁左右女性的生育能力会明显下降。


导致女性不孕的一个主要原因是卵细胞染色体数目异常。这一缺陷被称为“染色体非整倍性”,它出现的概率会随着女性年龄的增长而增加,同时也是年长女性不孕或者胎儿不足月的关键原因。而且,这些有缺陷的卵细胞会增加流产、婴儿患唐氏综合征的风险。


科学家们先前认为,卵细胞之所以会随着年龄的增长而出现非整倍体异常现象,是因为 负责整合染色体一起活动的粘合剂减少。这一推测被认为是“cohesion-loss”假说。


卵细胞分裂中,纺锤体异常会导致染色体分离出错


来自于CRCHUM的教授Greg FitzHarris带领团队却提出新的机制。他们发现,在相对年老的卵细胞中,细胞分裂过程中负责牵引染色体排列、分离的纺锤体会出现异常。


纺锤体是细胞分裂过程中负责染色体的有序排列,以及牵引它们分离至细胞两极的关键“钥匙”。它的主要组成成分是微管,一种结构为中空圆柱体的细胞骨架。正常情况下,微管组装成纺锤体,负责染色体对称分离。


但是,Greg FitzHarris团队却在年老卵细胞中发现,微管存在朝着各个方向活动的异常情况。改变正常运动轨迹的微管会导致染色体分离出错,从而引发不孕。

图示为小鼠卵细胞染色体分离过程,纺锤体用绿色标记,染色体用红色标记。受精之前,卵细胞分裂中,若染色体分离错误易导致女性不孕问题。


FitzHarris 强调:“我们的研究成果与‘cohesion-loss’假说并不矛盾。它展示了另一个关键:微管运动出现异常,会导致纺锤体出错,从而引发特定的染色体分离错误。”


年长老鼠的卵细胞,约50%存在纺锤体缺陷


研究人员选取 6-12周的年轻小鼠以及60周的年老小鼠作为研究对象,采集它们的卵细胞并进行了一系列的显微分析。结果显示,约50%的卵细胞存在纺锤体缺陷。


研究团队博士后Shoma Nakagawa表示:“我们交换两种卵细胞的细胞核,但是依然在含有年轻细胞核的年长卵细胞中发现了缺陷。这表明,母亲的年龄会干扰微管的排列,且不受卵细胞核含有的染色体年龄影响。”


Greg FitzHarris团队指出,纺锤体缺陷问题同样在存在于人类身上。简而言之,年长卵细胞生理活动效率降低,而且这种缺陷与染色体年龄无关。


这一发现有望为不孕症治疗提供新的指示,以帮助女性正常怀孕和妊娠。FitzHarris 表示:“我们希望有一天我们有能力逆转染卵细胞微管的错误,从而恢复其正常分裂。”


参考资料:


Ladies, this is why fertility declines with age


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